Die Region Oberlausitz-Niederschlesien lässt sich von Norden nach Süden drei Naturräumen zuordnen: den südlichen Ausläufern des glazial bestimmten nordostdeutschen Tieflandes (nachfolgend: Tiefland), dem lössbedeckten Tief- und Hügelland (nachfolgend Lössgürtel) sowie dem Bergland mit dem Gebirgsvorland (nachfolgend Mittelgebirgsschwelle).
Die Planungsregion Oberlausitz-Niederschlesien ist die östlichste der vier im Freistaat Sachsen bestehenden Planungsregionen.